D’un point de vue juridique comme d’un point de vue médical, l’activité de diagnostic prénatal se différencie de l’activité de dépistage prénatal.
L’article L. 2131-1 du code de la santé publique précise que : « La médecine fœtale s'entend des pratiques médicales, notamment cliniques, biologiques et d'imagerie, ayant pour but le diagnostic et l'évaluation pronostique ainsi que, le cas échéant, le traitement, y compris chirurgical, d'une affection d'une particulière gravité ou susceptible d'avoir un impact sur le devenir du fœtus ou de l'enfant à naître. Toute femme enceinte reçoit, lors d'une consultation médicale, une information loyale, claire et adaptée à sa situation sur la possibilité de recourir, à sa demande, à des examens de biologie médicale et d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de sa grossesse.
En cas de risque avéré, de nouveaux examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique peuvent être proposés par un médecin, le cas échéant membre d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, au cours d'une consultation adaptée à l'affection recherchée. »
Les examens de dépistage et de diagnostic prénatal sont listés à l’article R. 2131-1 du code de la santé publique :
- Dépistage : Les examens de biologie médicale ou d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse, mentionnés au II de l'article L. 2131-1 comprennent :
- Les examens de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels ;
- L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 1° du III du présent article ;
- Les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel.
- Diagnostic : Les examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique mentionnés au IV de l'article L. 2131-1 comprennent :
- Les examens de cytogénétique, y compris les examens moléculaires appliquées à la cytogénétique ;
- Les examens de génétique moléculaire ;
- Les examens de biochimie fœtale à visée diagnostique ;
- Les examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses ;
- L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 2° du III du présent article ;
- Les autres techniques d'imagerie fœtale à visée diagnostique.
Concernant le dépistage, si l’on exclut l’imagerie fœtale dont l’évaluation ne fait pas l’objet de ce rapport, l’examen concernant le plus grand nombre de femmes enceintes est le dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques maternels avec 601 326 femmes ayant choisi de bénéficier de cet examen en 2023.
Concernant le diagnostic génétique, si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype), y compris de cytogénétique moléculaire (FISH ou hybridation in situ en fluorescence). Si l’anomalie est trop petite pour être visible au microscope ou s’il s’agit d’une variation ponctuelle, une technique de génétique moléculaire sera nécessaire. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire disparaît avec l’avènement de techniques qui permettent d’analyser des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ou ACPA). L’activité d’examen prénatal évolue progressivement avec une augmentation du nombre des examens non invasifs (à partir de prélèvements sur sang maternel) et l’utilisation plus importante de technologies ayant une résolution diagnostique plus précise comme l’ACPA ou les techniques de séquençage à haut débit.
L’activité de biologie prénatale reste une activité très spécialisée soumise à autorisation des laboratoires. Le résumé de l’activité de DPN est présenté dans le tableau DPN2.
En 2023, le nombre d’examens prénatals non invasifs à partir d’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) augmente encore avec près de 200 000 examens réalisés cette année (tableau DPN2).
Le développement des nouvelles techniques d’étude de l’ADN (séquençage de nouvelle génération ou NGS) a permis progressivement d’envisager des études par panels de gènes dédiés voire par exome en diagnostic prénatal, en cas de signes d’appel échographiques. On observe une nouvelle augmentation importante de l’utilisation de cet outil diagnostique, notamment pour l’exome (facteur multiplicatif de 2,1 entre l’année 2022 et l’année 2023) dans le cadre du diagnostic prénatal. Une évolution des recommandations de bonnes pratiques devra accompagner cette évolution pour garantir une équité d’accès et de qualité de soins sur le territoire.
Le contexte du nombre de naissances vivantes sur la France entière est un élément important à considérer dans l’interprétation des données 2023 : en effet, après une augmentation transitoire des naissances en 2021 (année de post-pandémie), la tendance est nettement à la baisse depuis 2022, avec une diminution des naissances estimée de -6,6% pour 2023 comparativement à l’année 2022 (tableau DPN1).
En matière de dépistage de la trisomie 21, le rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandant l’introduction dans le dispositif existant de l’ADN libre circulant (ADNlc) et le décret introduisant l’ADNlc dans la liste des examens de dépistage sont parus en avril et mai 2017. Les arrêtés de recommandations de bonnes pratiques et de remboursement ont été publiés respectivement en décembre 2018 et janvier 2019. L’autorisation des structures a débuté en 2019.
En 2023, la stratégie de dépistage est clairement établie, portant sur l’utilisation des examens de l’ADN fœtal libre circulant et les seuils de risque des marqueurs sériques recommandés par l’HAS.
L’arrêté du 14 décembre 2018 modifiant l’arrêté du 23 juin 2009 fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de trisomie 21 précise : « on entend par dépistage de la trisomie 21 un ensemble de procédures spécifiques clinique, échographique et biologique visant à évaluer le risque de trisomie 21 fœtale au cours de la grossesse et comprenant selon la situation :
- l’échographie de dépistage du premier trimestre de la grossesse ;
- un dépistage combiné du premier trimestre prenant en compte les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ainsi que le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) du 1er trimestre de la grossesse (procédure préconisée) ou à défaut un dépistage MSM du deuxième trimestre prenant en compte le dosage des marqueurs sériques du 2ème trimestre de la grossesse, réalisés de préférence à partir de 15,0 SA ;
- un dépistage portant sur l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) réalisé en 2nde intention proposé en fonction du niveau de risque évalué par le dépistage utilisant les MSM.
Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. L’ADN analysé avec l’examen ADNlcT21 étant essentiellement d’origine trophoblastique, le diagnostic doit être préférentiellement réalisé sur liquide amniotique.
- si le risque est <1/1 000, il est considéré comme suffisamment faible pour arrêter cette procédure de dépistage et poursuivre une surveillance simple de la grossesse même s’il n’écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d’être atteint de l’affection ;
- si le risque est compris entre 1/50 et 1/1 000 : un examen de dépistage ADNlcT21 est proposé à la femme ;
- si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Un examen de dépistage ADNlcT21 pourra cependant être réalisé selon le choix éclairé de la femme enceinte. Un dépistage par ADNlcT21 est proposé sans avoir recours à l’étape des marqueurs sériques dans les situations suivantes :
- Grossesses multiples ;
- Antécédent de grossesse avec trisomie 21 ;
- Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonienne impliquant un chromosome 21. »
Le suivi du dispositif de dépistage de la trisomie 21 fait l’objet d’une attention particulière et s’appuie sur les données de plusieurs rapports d’activité : le rapport d’activité des marqueurs sériques maternels (voir infra), le rapport d’activité des examens ADNlc (voir infra), le rapport d’activité de cytogénétique prénatale (voir infra) et le rapport d’activité de génétique postnatale (lien rapport postnatal).
- Examen de dépistage par les marqueurs sériques maternels
En 2023, 601 326 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels (MSM). Rapporté au nombre de naissances estimé (tableaux DPN1 et DPN2), le taux de couverture est de 88,7%.
A partir de 2010, la part des femmes enceintes ayant réalisé un dépistage combiné du 1er trimestre (contre 2e trimestre ou séquentiel intégré) a augmenté rapidement pour atteindre 85,1% des examens de dépistage par les marqueurs sériques maternels en 2023 (figure DPN1).
Parmi l’ensemble des dépistages réalisés par MSM, 18,6% ont indiqué un risque supérieur à 1/1 000, justifiant la proposition, selon la catégorie du risque, d’un examen invasif en première intention (en cas de risque ≥1/50) ou d’un dépistage par l’examen de l’ADNlc (tableau DPN4).
Les données de cytogénétique montrent que 374 trisomies 21 ont été diagnostiquées par des caryotypes fœtaux réalisés sur l’indication « marqueurs sériques ≥ 1/50 » (tableau DPN15 et figure DPN6).
- Examen de diagnostic par caryotype prénatal
Le nombre de prélèvements pour caryotypes fœtaux est encore en diminution pour 2023 avec 13 434 fœtus analysés (figure DPN3), ceci dans un contexte de diminution prévisionnelle du nombre des naissances, mais aussi d’une augmentation importante du nombre d’ACPA réalisées sans caryotype associé.
Après la diminution d’environ -10% du nombre absolu de trisomies 21 diagnostiquées par caryotype fœtal observée entre 2021 et 2022 (respectivement 2 199 et 1 971 trisomies 21 diagnostiquées), il est noté pour 2023 une légère augmentation de +2,3 % comparativement à 2022 (2 017 trisomies 21 diagnostiquées) (tableaux DPN4 et DPN10).
Ce nombre continuera d’être évalué et suivi dans un contexte d’augmentation de la couverture du dépistage de la trisomie 21 et d’évolution des pratiques concernant les techniques utilisées lors du diagnostic des anomalies chromosomiques, notamment de l’augmentation de l’utilisation de l’ACPA sans caryotype associé (tableau DPN11 ; figure DPN6).
Le tableau DPN15 montre qu’en 2023 le diagnostic (par caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 36,3% des cas après un dépistage utilisant l’examen de l’ADNlc positif et dans 18,5% sur l’indication de l’examen de dépistage « MSM à risque ≥1/50 ». Les « signes d’appel échographiques » (incluant la « mesure de clarté nucale augmentée », 24,9%) ont conduit à un diagnostic prénatal de la trisomie 21 dans 41,4% des cas.
Les indications du diagnostic prénatal chromosomique, avec la stratégie actuelle de dépistage, permettent d’améliorer régulièrement le rendement diagnostique avec en 2023, 27,4% des caryotypes réalisés qui présentent une anomalie déséquilibrée (comparé à 23,1% en 2019 ; tableau DPN13).
Concernant le diagnostic de la trisomie 21, 59,6% des caryotypes réalisés pour un « dépistage positif d’aneuploïdie sur ADNlc[1] » ont identifié la présence d’une trisomie 21 fœtale (tableau DPN14).
Les résultats du caryotype en fonction du dépistage d’aneuploïdies sur ADNlc indiquent qu’en 2023, 727 des 838 ADNlc positifs indiquant une trisomie 21 ont été confirmés par l’analyse du caryotype fœtal, soit 86,7% (tableau DPN16). Dans 11,7% des cas, le résultat du caryotype fœtal ne confirme pas le diagnostic, soulignant l’importance de la réalisation d’un diagnostic prénatal invasif de confirmation du dépistage utilisant l’ADNlc.
Les données présentées dans le tableau DPN16 montrent également l’existence de faux négatifs et en 2023, 4 examens sur ADNlc sont rapportés négatifs, alors que le résultat du caryotype, réalisé pour d’autres indications, établit le diagnostic de trisomie 21.
[1] A noter que cette indication inclut des dépistages positifs pour des anomalies chromosomiques autres que la trisomie 21